目前临床上有线颅内压力等生理参数的监测,需要将有线传感器经手术植入颅内,存在感染、术后并发症等风险。现有无线电子传感器虽可某些特定的程度避免此类风险,但由于体积较大(如传统电子元件一般1cm3)无法微创注射,且无法在体内降解还需要再次手术取出,因此在临床应用上面临重重挑战。

  针对这一难题，华中科技大学臧剑锋教授团队、姜晓兵教授团队以及新加坡南洋理工大学陈晓东教授团队提出了“超声超构凝胶”传感器。该传感器是由双网络交联的水凝胶基质和内部周期性排列的空气孔道组成,体积仅2×2×2mm 3。通过计算机模拟结构优化,这种特殊结构在8-10MHz频段具有声学带隙,对入射超声波有很强的反射能力。当凝胶受到压力、温度、pH等环境变化时,会引起内部微观结构变形,进而导致反射声波频率发生可测量的偏移。相关工作以“Injectable ultrasonic sensor for wireless monitoring of intracranial signals” 为题在线发表在《Nature》上。

  研究团队采用不一样的智能水凝胶基质,设计了三种功能凝胶传感器用于检测不同参数:压力凝胶采用双交联聚乙烯醇/羧甲基纤维素凝胶,具备优秀能力的力学性能,灵敏度可达5.7kHz/mmHg,分辨率0.1mmHg;温度凝胶由温敏性聚乙烯醇/聚丙烯酰胺凝胶构成,温度检验测试范围28-43℃,分辨率0.1℃,灵敏度80kHz/℃;pH凝胶则利用质子化聚乙烯醇/壳聚糖凝胶,可检测pH 2-8的范围,分辨率0.5pH单位,灵敏度256kHz/pH单位。

  上述三种凝胶都采用生物相容性且生物可降解的材料,注射入体约1个月后就会自然降解、无需再次开颅取出。同时,研究团队提出了同步读取多个凝胶传感器的新方法,通过检验测试各个凝胶的反射频率变化,结合先进算法可高效分离压力、温度、pH等多种因素的耦合影响,实现对复杂生理环境的全面监测。

  在随后的大鼠和猪动物实验中,这一凝胶传感系统展现出媲美商用有线临床设备的检测精度,且在耗能、无热效应等方面表现出极大优势。令人振奋的是,在实验猪体内它甚至能检测到微小的呼吸引起的颅内压力细微波动(约1mmHg),而同步植入的有线压力传感器则无法监测到如此精细的变化。

  图1. 可注射、可降解的超凝胶超声传感器设计原理。(a)基于超声反射的超凝胶无线颅内生理传感器示意图。(b)超凝胶样品及穿刺针照片，比例尺2 mm。(c)超凝胶结构显微镜照片，比例尺500微米。(d)照片显示超凝胶浸泡在wen37度的PBS溶液中一个月后开始降解。(e)超凝胶工作原理示意图。(f)变形导致超凝胶反射峰值频率偏移示意图。(g)超凝胶能带结构图。(h, i)带隙中心频率随晶格常数(h)及占空比(i)变化曲线图。(j, k)超凝胶变形前后声场（仿真）分布。

  图2. 超凝胶超声传感器体外测试表征。(a)温度及pH响应超凝胶示意图。(b)超凝胶及纯水凝胶照片（顶部）与超声图像（底部），比例尺2 mm。(c)超凝胶结构显微镜照片，比例尺500微米。(c, d)超凝胶与纯水凝胶超声反射信号时域对比(c)与频域对比(d)。(e)压力超凝胶与商用压差计压力测试对比。(f)压力超凝胶校准曲线。(g) 温度超凝胶与商用温度计温度测试对比。(h) 温度超凝胶校准曲线。(i) pH超凝胶与商用温度计温度测试对比。(j) pH超凝胶校准曲线。(k) 压力超凝胶反映临近血管模型内流速。

  图3. 活体大鼠传感实验及生物相容性表征。(a)实验装置配置照片。(b)超凝胶植入在大鼠颅内的磁共振图像，比例尺2 mm。(c)大鼠佩戴外部超声探头照片。(d)超凝胶与临床有线颅内压探头测试大鼠颅内压力变化曲线。(e, f) 超凝胶与商用有线温度探头测试大鼠颅内气温变化曲线天内多次监测大鼠颅内压变化。(h) H&E染色脑组织切片照片显示超凝胶降解过程。(i) 免疫荧光染色照片显示超凝胶存续期间炎症情况。

  图4.实验猪无线颅内压原位监测。(a)实验方案配置示意图。(b)超凝胶及临床有线颅内压探头植入后猪头部照片。(c) 猪腰椎穿刺位置照片。(d)超声图像照片显示超凝胶植入猪颅内位置。(e) 超凝胶、商用压差计以及临床颅内压探头测量猪颅内压随腰椎注射生理盐水变化曲线。(f)体积测试管液面高度照片显示猪颅内压随呼吸起伏。(h) 超凝胶、商用压差计以及临床颅内压探头测量猪颅内压随呼吸变化曲线。临床颅内压探头难以测量微小颅内压变化。

  总结：文章提出了一种新的植入式无线传感方法，该方法基于超凝胶变形诱导的超声频移机制，用于准确监测颅内信号，包括压力、温度、pH和流速。与现有的无线植入式传感器研究相比，超凝胶传感器在植入物尺寸、多信号解耦监测和生物降解性等方面具有优势。这项创新技术未来不仅可用于颅内生理参数监测,还可应用于人体其它部位的无创诊断,为多种疾病防治提供新的技术方法。这一微型可降解传感器仅需微创注射便可工作,大幅度的提升了就诊便利性,必将为推动智能医疗健康事业的发展注入新的动力。

  论文第一作者为华中科技大学集成电路学院博士后唐瀚川、博士生杨月莹以及华中科技大学同济医学院附属协和医院博士生刘祯。论文通讯作者为华中科技大学集成电路学院学院、武汉光电国家研究中心臧剑锋教授，新加坡南洋理工大学陈晓东教授以及华中科技大学同济医学院附属协和医院姜晓兵教授。该研究得到国家自然科学基金原创探索计划资助支持。

  臧剑锋教授于2014年入选国家级人才计划并加入华中科技大学，其专注于医工交叉的基于智能软材料的创新医疗器械研究，研究方向包括柔性电子、植入式器件与磁医用机器人。近年来，取得了一系列代表性的科研成果，提出了面向医疗健康应用的柔性超构材料理论，提出了自然聆听仿生耳蜗设计原理，开发了血管内机器人化栓塞技术。获湖北省自然科学奖二等奖、国际先进材料学会2023年度科学家奖章，英国皇家化学会会士FRSC，发表Nature, Nature Materials, Science Robotics, Science Advances, Nature Communications（3篇）等90多篇论文，申请发明专利40余项，授权发明专利28项。主持国家重点研发计划项目课题、国家自然科学基金原创探索计划项目、国基金面上、湖北省揭榜挂帅项目等国家或重点企业项目10余项。担任中国工程院院刊《Engineering》青年编委、柔性电子ISFSE 2017/2018、软体机器人SoRo 2019/2020等国际国内会议共同执行主席,受邀国际国内学术会议邀请报告40余次。

  本课题组招聘博士后和研究助理，欢迎不同背景（尤其是电子、光电、机械，材料，生物医学工程等）的优秀博士生/硕士生/硕士生/本科生申请加入研究团队！同时招聘研究助理及博士后。希望不同背景的我们，能够在团队内碰撞出思维的火花，为了同一个目标努力，一起快乐地做有意思且有意义的科研工作！欢迎医疗器械方向的投资人联系我们洽谈产业化合作开发。

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